临床试验方案修订对临床试验结果和花费的影响

动物模型提议是前提动物模型顺利有序组织起来的先决条件，其一经制订并审批就应将严格指派。在实际的动物模型组织起来更进一步中，有时对动物模型提议确有必要顺利完成增补。但是，如果增补不够谨慎的话，就有可能因素到检验结果、检验周期和检验经费。

长期以来，对于药厂美国公司和CRO美国公司而言，因动物模型提议的增补而随之而来的原计划外的原定、中断和花费都是很大的挑战。尽管享有严格和侧重的内部审查和审批流程，大多数定稿的提议还是会增补多次，特别是III期研究者。

美国塔夫茨口服开发新研究者中心(Tufts CSDD)与15家大中型药厂美国公司和CRO美国公司共同开发，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的世界各地动物模型提议，并对相应将的984次提议增补顺利完成分析方法，以理解如何管理和减较极低原计划外的大量花费，以及对已定稿提议做重大改变而随之而来的研究者原定情况。具体见表1。

研究者只分析方法了现阶段性的、世界各地的提议增补。即在世界各地范围内、经过小组或者管制行政部门审批后，还并不需要内部审批的才能施行的增补。仅局限某个国家的增补被除去在外。

参予这项研究者的美国公司还包括有艾伯维、Alexion、安进、安斯子英、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、Harvey、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个检验提议中，有57%境遇了大概一次的现阶段性增补，千分之每个提议有2.1次现阶段性增补，其中31个提议增补次数超过5次。另外，I期、II期和III期提议的千分之增补次数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有现阶段性增补中，2015年数据为45%被参予的美国公司普遍认为“部分”或“实质上”可以避免的。可以避免的增补还包括：提议设计缺失、叙述前后不一致以及入组标准化不可行。这类增补在2010年的研究者提议中比例为33%。另外，每3个现阶段性增补中就有1个被概念为“实质上不更易”，还包括装配上的变化和管制行政部门要求的增补。见表2。

现阶段性增补大多数发生在入组阶段性(62%)，其中23%发生在首名受试者第一次处方前。15%的现阶段性增补发生在停止入组后。就增补发起人而言，74%由冬奥方发起，20%是因为管制行政部门的要求而顺利完成的，另外有6%是由于主要研究者者的原因。

增补使得研究者时间段延长，整体研究者时间段尺度和处方周期分别千分之增大了18%和64%。千分之来看，与没有增补提议的研究者相比，发生大概1次现阶段性增补的研究者时间段尺度要长3个年末(580天vs 490天)。

从运输成本来看，增补后的研究者提议上会比未增补前实际比对和入组患者数明显增大。另外，现阶段性增补的施行并不需要花费运输成本，II期和III期提议的1次增补所涉及到的直接费用中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

现阶段性增补既会对比对和入组关键作用积极的作用，但也会所致更长的处方周期和更极低的费用。本研究者显示，一个迥然不同的增补会增大65天的研究者周期(中位值)。增大的时间段里，46%用于指派所并不需要的改变。而总时间段表的43%与给予极低管层以及小组审批相研究者结果显示，III期研究者的一项现阶段性增补的运输成本的中位值是53.5万美元，比原先预期的要极低。这个十六进制仅说明了直接运输成本，而且因为参予报告的美国公司只报告了部分运输成本，这个十六进制并不完整。增补提议随之而来的极低于的直接运输成本是变更供应将商合同以及额外偿还给小组的费用。而因此增大的间接运输成本无疑远极低于直接运输成本。据估算成功开发新一个新药的费用(直接运输成本加上与临床开发新的劳力和交通设施相关的运输成本)，施行一项III期研究者提议的现阶段性增补随之而来的间接运输成本的为数比直接运输成本极低3-4倍。

提议增补延长了临床研究者持续的时间段，最大的代价是原定了市场上应将用新的化疗方法和那些并不需要得到这些药品的患者的时间段。很多美国公司都已经意识到，应将减较极低大量增补提议的情形发生。

要减较极低故意的提议增补，要对上游的制造原计划和提议设计更进一步顺利完成最主要的改良。目前越来越多的美国公司采用预测性的分析方法，以在晚期决策阶段性想方设法减较极低提议修改频率。针对提议增补组织起来后续研究者，还包括评估提议增补指派对时间段因素，对研究者中心指派效率颗粒度分析方法，以及理解参予研究者的受试者的科学知识。

当前的口服开发新处于更极低的风险、更较极低的效率和更极低的投资周围环境中，减较极低更易的提议增补，可以节省时间段和费用，并不一定森林资源的给与，并倡导研究者更极低效的指派。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译器：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文登出于《国际性药品检查动态研究者》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5